Les traitements classiques
Le groupe des sarcomes des tissus mous est un ensemble très hétérogène de tumeurs avec plus de 40 sous-types. Tous ces sous-types ne sont pas identiques en terme d'altération génétique, d'agressivité, de caractéristiques de dissémination, de classes d'âges touchées... Les sensibilités aux agents anticancéreux diffèrent donc aussi. Malgré ces différences, les sarcomes des tissus mous sont traités de la même manière excepté quelques cas (le GIST par exemple). Pour les patients ayant un sarcome bien localisé (ie. une tumeur primitive - donc sans métastase), le traitement standard repose sur une chirurgie et de la radiothérapie. Toutefois, malgré l'amélioration considérable du contrôle local des sarcomes des tissus mous sur la dernière décennie, beaucoup de patients développent des métastases avec le temps. Le principal problème de l'évolution des sarcomes des tissus mous est le taux de récidive local (20 à 40 % des cas [127]) et les métastases principalement pulmonaires dans 30 à 50% des cas [127][128], les deux n'étant pas forcément dépendants. C'est pourquoi on peut avoir recours à une chimiothérapie adjuvante (préventive) après que le contrôle local de la tumeur primitive soit acquis - son but étant de stériliser une éventuelle dissémination micrométastatique non objectivable. Elle a été reconnue comme efficace dans l'amélioration du délai de rechute locale ou distante mais pas toujours sur la survie globale [131][128][132]. Dans les sarcomes localement avancés, la chimiothérapie peut être curative si la tumeur est chimiosensible, l'amenant à un niveau satisfaisant pour un traitement local (chirurgie, radiothérapie). Dans les sarcomes métastasés, la chimiothérapie est souvent considérée comme stabilisatrice[131][133][161][162][128] bien qu'une survie à long terme ou qu'une guérison soient possibles grâce à l'action de la chirurgie [159][133][160][161][162][163][164][169][170].
La chirurgie
La chirurgie des sarcomes des tissus mous :
L'exérèse chirurgicale d'un sarcome des tissus mous peut être réalisée selon quatre modes auxquels correspondent des risques différents de récidive locale :- Enucléation : Il s'agit d'une exérèse limitée à la tumeur elle-même qui utilise le plan externe de la pseudo-capsule du sarcome comme plan de clivage. Le taux de récidive locale est de 40 à 100 % [42][128]. En effet, en périphérie de cette pseudo-capsule, on retrouve souvent des éléments tumoraux à l’examen microscopique qui occasionnent à terme des récidives locales [288]. Contrairement aux carcinomes, l’aspect macroscopique d’un sarcome est rarement infiltrant ce qui donne une fausse impression de bénignité. La tumeur pousse en périphérie les tissus mous d’où l’apparence d’une délimitation nette. Disséquer la tumeur est risqué car l’ouvrir peut "ensemencer" le champ opératoire de cellules cancéreuses microscopiques (effraction) que des recoupes musculaires consécutives ne suffisent pas à éviter.
- Exérèse locale large : Elle correspond à la résection de la tumeur, de la pseudo-capsule et de quelques centimètres de tissus "normaux" autour. Le taux de récidive locale est de 30 à 50 %[128]. Le risque d'une rechute locale est faible après une telle exérèse sur des tumeurs superficielles et peut-être aussi sur les lésions intramusculaires strictes de bas grade. Dans le cas d’une exérèse large, la tumeur est emportée en bloc, sans être vue au cours de la dissection avec une marge de tissu supposé sain sur toute sa surface. Le caractère « large » de la chirurgie ne dépend pas de ce qu’on enlève, mais de la qualité des marges chirurgicales définie par l’anatomopathologiste sur l’ensemble de la périphérie de la tumeur [288].
- Compartimentectomie : Elle correspond à l'exérèse complète de tout le compartiment cellulo-musculaire atteint et emporte le ou les muscles atteints de leur origine à leur terminaison, ainsi que les axes vasculo-nerveux qui les traversent. Il s'agit d'une chirurgie qui s'applique surtout aux tumeurs des membres. Le taux de récidive locale est de 10 à 20 % [128][129]
- Amputation ou désarticulation dont le niveau est définit par la nécessité d'enlever l'ensemble des tissus atteints. Même après une telle exérèse, le risque de récidive régionale n'est pas nul et reste de 10 à 20 % suivant les localisations [128]. En effet, des cellules circulantes satellites microscopiques et invisibles à l'imagerie (scanner, IRM, Petscan) peuvent avoir migrer à distance de la tumeur primitive avant l'amputation (surtout en cas de haut grade de malignité tumorale [288]). Ces "skip" metastases peuvent alors occasionner une récidive loco-régionale ou distante (surtout dans les poumons). Il est recommandé de n’entreprendre aucun traitement chirurgical mutilant si le patient est métastatique. Dans les séries récentes, les taux d’amputation pour des tumeurs primitives sont inférieurs à 10 %.
La chirurgie des sarcomes des tissus osseux :
En ce qui concerne les sarcomes des tissus osseux (ostéosarcomes et ses sous-types), les deux techniques principales sont l'amputation et la résection limitée de membre. Avant 1970, l'amputation constituait le traitement exclusif de la majorité des tumeurs osseuses malignes. Depuis une quinzaine d'années, des techniques de chirurgie conservatrice ont été développées : résection limitée de membre puis reconstruction par endoprothèse ou greffe osseuse. La résection limitée de membre consiste à retirer la tumeur osseuse avec une marge de sécurité incluant les tissus voisins afin de s'assurer que l'os restant soit bien non cancéreux. Une chirurgie reconstructrice suit alors :- Par pose d'une endoprothèse : C'est un os artificiel qui remplace le tissu osseux excisé ; il est destiné à limiter autant que possible la perte de fonction résultante de la résection,
- Par allogreffe osseuse : Il s'agit de remplacer la partie de l'os enlevée par un autre morceau d'os appartenant à une personne qui a autorisé des prélèvements de tissus au moment de son décès. Le nouveau morceau d'os s'appelle un greffon osseux. Cette technique est possible lorsque l'ostéosarcome est situé sur la diaphyse ou la métaphyse de l'os d'un membre et que l'épiphyse de chaque extrémité est intacte [165].
- Par autogreffe osseuse : Il s'agit de remplacer la partie de l'os enlevée par un autre morceau d'os appartenant au patient. Le nouveau morceau d'os s'appelle un greffon osseux. Cette technique est possible lorsque l'ostéosarcome est situé sur la diaphyse ou la métaphyse de l'os d'un membre et que l'épiphyse de chaque extrémité est intacte [165].Après une amputation, on a recours à des prothèses. Celles-ci peuvent être "esthétiques" ou myoélectriques. Les prothèses esthétiques sont assez peu fonctionnelles mais elles sont destinées à "ressembler" autant que possible au membre amputé. Les prothèses myoélectriques sont équipées de moteurs permettant la rotation du poignet et une certaine préhension (pincer des objets pour les saisir). La personne amputée apprend à produire des signaux de commande quand elle le veut, et à les inhiber lorsque le bras n'a pas à faire de mouvement. Des électrodes, reliées à un appareil d'entraînement, sont placées sur le(s) muscle(s) choisi(s) et incitent la personne amputée à contracter le(s) muscle(s), fournissant ainsi une réaction.
L'étendue de l'éxérèse osseuse permet également d'estimer le risque de récidive locale [178] :
- Exérèse radicale : moins de 5 %,
- Exérèse large : 10 à 30 %,
- Exérèse marginale : 40 à 60 %.
La chirurgie des métastases pulmonaires :
Les métastases des sarcomes des tissus mous et des ostéosarcomes touchent souvent les poumons (60% des cas) bien que les métastases puissent affecter d'autres organes (foie, cerveau...) ou d'autres os s'agissant des ostéosarcomes. Une métastase pulmonaire est une localisation secondaire d'un cancer dont le siège est le poumon. Les poumons filtrent toute la masse sanguine pour son oxygénation. Dans leurs réseaux de vaisseaux capillaires, ils arrêtent des cellules cancéreuses en circulation et sont donc souvent le site de métastases venues d’ailleurs. L’atteinte métastatique se présente sous la forme de nodules isolés ou diffus ("lâcher de ballons"). Les métastases ganglionnaires sont particulières car elles ne se produisent que dans environ 4% des cas [166][167] et sont plus locales-régionales que distantes. Ce paragraphe traite exclusivement des métastases pulmonaires.
Le traitement principal repose sur une excision large du ou des métastases pulmonaires. Ce procédé s'appelle la métastasectomie. Lorsqu'on retire le lobe ou le poumon contenant la métastase, on parle respectivement de lobectomie ou de pneumonectomie. Lorsqu'on retire uniquement le nodule avec une marge de sécurité autour, on parle de segmentectomie. Il est prouvé que la métastasectomie améliore la survie globale des patients à condition que les résections puissent être complètes et réalisées avec des marges larges [159][160][161][162][169]. Elle repose sur quatre techniques :- La thoracotomie : La thoracotomie postéro-latérale se fait par une incision de 10 à 20 cm sur le côté du thorax et sous l'omoplate ; la thoracotomie axillaire par une incision d'environ 10 cm dans l'aisselle. Certaines thoracotomies se font aussi en coupant le sternum. En général, le chirurgien accède au thorax en écartant 2 côtes. L'ablation d'une côte est rare. L'intérêt de cette technique est que le chirurgien peut palper entièrement le poumon et donc découvrir et retirer des métastases qui seraient passées "inaperçues" au scanner (le seuil de détection est de 2 millimètres). Cette technique est également plus facile à réaliser pour le chirurgien.
- La vidéo-thoracoscopie (VTS en Anglais) : Par rapport à une thoracotomie, l'intervention se fait sans ouverture du thorax remplaçant ainsi une longue cicatrice et ses conséquences (écartements des côtes, sections musculaires...) par des orifices dont la taille est de l'ordre du centimètre et dont le nombre varie selon les cas. Ces orifices permettent l'introduction d'un endoscope relié à une caméra et aux instruments nécessaires à l'intervention. C'est donc par une vision indirecte (sur l'écran) que le chirurgien guide ses gestes [234]. Cette technique est dite "mini-invasive". Les séquelles esthétiques sont mineures et la récupération fonctionnelle respiratoire plus rapide. Le risque de complications post-opératoires est plus faible. Des études montrent que cette technique est moins douloureuse [168] que la thoracotomie traditionnelle. Actuellement, le choix entre thoracotomie et thoracoscopie reste source de débat. Des études montrent pourtant un succès comparable à la thoracotomie [218][256] à condition que l'on puisse réaliser des marges larges ("wedge") d'exérèse [169]. Ceci est d'autant plus aisé pour des métastases isolées et situées en périphérie du poumon [170][171]. En revanche, cette technique ne permet pas au chirurgien de palper le poumon et donc de découvrir et retirer des métastases qui seraient passées "inaperçues au scanner" (le seuil de détection est de 2 millimètres).
La thoracoscopie est moins invasive qu'une thoractomie
- La mini-thoracotomie vidéo-assistée (CTVA en Français ou VATS en Anglais) : Introduite au Japon dans les années 90 et maintenant assez répandue dans ce pays contre le cancer du poumon, cette technique "mini-invasive" est intermédiaire entre la vidéo-thoracoscopie et la thoracotomie. Elle s'effectue au travers d'une incision plus petite que la thoracotomie (3 à 6 cm) avec l'aide d'optiques branchées sur une caméra. Le chirurgien peut donc avoir une vision indirecte (sur l'écran) tout en gardant une vision directe du poumon au travers de l'incision. Cette technique lui permet aussi de palper les nodules et de les retirer plus facilement. L'intérêt est de diminuer les douleurs postopératoires, de réduire la durée d'hospitalisation et de récupérer plus vite ([252][253][254][257]). Le risque de complications post-opératoires est également plus faible. Actuellement, le choix entre thoracotomie et mini-thoracotomie reste source de débat. Des études montrent pourtant un succès comparable à la thoracotomie [251][255][257]. Elle permet de réaliser des exérèses pulmonaires plus grandes que la vidéo-thoracoscopie tout en gardant une sécurité oncologique [234]. En revanche, cette technique ne permet pas au chirurgien de palper entièrement (mais seulement partiellement) le poumon et donc de découvrir et retirer des métastases qui seraient passées "inaperçues au scanner" (le seuil de détection est de 2 millimètres).
Télécharger un article de l'Académie Nationale de Chirurgie Française sur ce sujet (2006) : 234
Télécharger un article de Chest (2002, 2004), The Annals Of thoracic Surgery (2001), European Journal Of Cardio-Thoracic Surgery (2003): 251 252 253 254
- L'ablation par radiofréquences (RFA en Anglais) : Le traitement des métastases par radiofréquences est une des techniques dites mini-invasives. La technique est nouvelle et ses résultats sont en cours d'évaluation mais elle est considérée comme prometteuse. Par ailleurs, elle peut être complétée par de la chimiothérapie et de la radiothérapie. On peut également y avoir recours plusieurs fois en cas de récidive ou de nouvelle métastase. En général, elle est réservée à ceux qui présentent un risque à la chirurgie ou à ceux qui la refusent. Le risque de complications post-opératoires est plus faible qu'avec la thoracotomie. On utilise le terme ablation car il ne s'agit pas d'exérèse des métastases au sens chirurgical du terme. Cette technique utilise une aiguille électrode qu'on insère dans la métastase grâce à un guidage par échographie. L'électrode est reliée à un générateur de radiofréquences qui délivre un courant. Les régions traversées par ce courant subissent une agitation ionique, qui induit une friction des particules entre elles et en conséquence un échauffement tissulaire à une température supérieure à 60°. Ceci provoque une dénaturation cellulaire immédiate et irréversible. Autrement dit, la tumeur est "grillée". Jusqu'à maintenant, cette technique innovante était réservée aux métastases du foie mais elle est en cours d'étude sur les métastases pulmonaires [176][177][258][259]. Les métastases traitées sont en général en faible nombre et petites (inférieures à 3 ou 4 cm) afin d'obtenir une nécrose tumorale complète. Toutefois, il est possible techniquement de traiter des métastases plus grosses ([258][259]) et lorsqu'elles sont nombreuses, on peut procéder en plusieurs fois. En revanche, cette technique ne permet pas au chirurgien de palper le poumon et donc de découvrir et retirer des métastases qui seraient passées "inaperçues au scanner" (le seuil de détection est de 2 millimètres). Une autre limite est également liée à la localisation des métastases (si elles se trouvent près de gros vaisseaux ou autres).
L'ablation tumorale par radiofréquences (RFA)
Télécharger des articles sur la RFA de Radiology (Juin 2004) et Journal Vasc Interv Radiololy (Mai 2004): 258 et 259
La radiothérapie externe et interne
Radiothérapie (externe) : Elle peut être préopératoire mais elle est surtout utilisée en postopératoire. Les champs d'irradiation doivent couvrir la tumeur, le compartiment dans lequel elle se développe et la cicatrice, ou au moins le lit tumoral avec des marges de sécurité de 5 à 7 cm dans tous les plans. Après une dose de 45 à 50 Gy en 5 semaines, la radiothérapie est limitée au lit tumoral pour atteindre à ce niveau 60 à 70 Gy avec un complément de 10 à 15 Gy sur d'éventuels résidus microscopiques. Le champ de l'irradiation doit comprendre l'ensemble du lit opératoire avec des marges de sécurité importantes et comprenant les trajets et orifices des drains [127]. Ce traitement peut occasionner des raideurs et des brûlures au niveau de la zone irradiée (voir page des principes de la radiothérapie). En général,on applique de la Biafine™ sur la zone irradiée afin de limiter l'assèchement de la peau.
Depuis peu, des nouvelles techniques sont apparues. Leur avantage est de protéger les tissus voisins dans des localisations délicates (crâne, poumon...) en ciblant la tumeur précisément et en l'irradiant plus fortement. La radiothérapie conformationnelle en trois dimensions (RC3D) cible plus précisément les tumeurs en prenant en compte leurs volumes. Sa variante, la RC3D avec modulation d'intensité (RCMI), permet un dosage variable de rayons suivant la forme du volume. La radiothérapie asservie à la respiration (RAR) traite les tumeurs thoraciques qui "bougent" lors de la respiration. Enfin, la dernière nouveauté est la tomothérapie. Elle utilise un anneau semblable à un scanner. Le patient est placé dans cet anneau et l'appareil est à la fois capable de produire une image scanner de la tumeur à traiter et de l'irradier très précisément en coupes élémentaires. Les rayons X envoyés tournent autour du patient et la tumeur est irradiée de tous les côtés selon des coupes hélicoïdales. Au jour le jour, la tumeur est visualisée et le rayonnement appliqué aux coupes est adapté en fonction de la régression de la tumeur.
Curiethérapie (interne) : On place dans le corps du patient, près de la localisation initiale du sarcome primitif, des fils radioactifs, souvent de l’iridium 192, durant un délai de deux à cinq jours. Ces fils radioactifs vont irradier fortement les tissus au contact mais l’intensité va décroître rapidement au fur et à mesure que l’on s’éloigne du lit tumoral. C'est un dérivé de la radiothérapie qui permet d'irradier moins intensément les tissus malades mais en continu. Le patient doit rester dans une chambre plombée pour ne pas diffuser des rayonnements à l'extérieur. La curiethérapie est indiquée en cas de récidives locales, sur des localisations anatomiques difficilement accessibles par une radiothérapie externe et en cas de résections incomplètes afin de préserver la fonctionnalité d'un membre ou d'un organe [127].
D'après de nombreuses études, la radiothérapie a une action dans le contrôle local des sarcomes [69][71][72][78][115]. La radiothérapie seule a montré son efficacité avec un contrôle local des sarcomes primitifs ou récidivants de l’ordre de 45 % (dans deux études portant sur 86 patients : [288]). L’association chirurgie élargie et radiothérapie est maintenant devenue le traitement standard dans les sarcomes des membres [288]. Elle est aussi utile lorsque l'exérèse large du sarcome n'est pas possible [225] ou pour éviter des chirurgies mutilantes [224].
La chimiothérapie
Elle est utilisée pour traiter les métastases, les tumeurs avancées ou pour stériliser une éventuelle dissémination micrométastatique non objectivable. Les chimiothérapies sont organisées en cycles variables selon le type de maladie, chaque cycle comprenant un ou plusieurs jours. Lors d'un cycle, on injecte au malade des anticancéreux (agents antinéoplasiques) qui vont s'attaquer aussi bien aux cellules malignes qu'aux cellules saines, et ce, dans tout le corps. Les perfusions se font le plus souvent dans un PAC qu'on a posé au niveau de la poitrine lors d'une petite intervention chirurgicale préalable. Les effets secondaires (fatigue, nausées, diarrhées, chute de cheveux...) dépendent des produits, des doses utilisées (exprimées en grammes ou milligrammes par m²), de la durée (en jours ou en heures), du nombre de cycles et du délai entre les cycles. Les anticancéreux agissent souvent au niveau de l'ADN des cellules en s'intercalant entre des paires de bases ou en les coupant, ce qui entraine à terme la mort cellulaire en bloquant la réplication ou la synthèse de l'ADN (voir page des principes et des familles des chimiothérapies). La chimiothérapie des sarcomes peut utiliser un agent (monochimiothérapie) ou plusieurs agents chimiques (polychimiothérapie).
Pour connaître les termes utilisés dans l'analyse des réponses d'un sarcome à un anticancéreux, voir la page essais thérapeutiques.
La monochimiothérapie
Les trois principaux agents actifs sur les sarcomes des tissus mous sont :- La doxorubicine (Adriamycine™) : Elle a été l'une des toutes premieres substances actives sur les sarcomes des tissus mous et est toujours considérée comme une des plus efficaces. La doxorubicine appartient aux anthracyclines dits intercalants. Son nom commercial, Adriamycine™, rappelle son origine italienne : la souche bactérienne d’actinomycètes qui produit cet antibiotique vient des rivages de la mer Adriatique. Le taux de réponse objectif classiquement rapporté pour des doses toutes supérieures ou égales à 60 mg/m² est de 20% à 25% [131][127][130]et parfois jusqu'à 35% [288]. La dose optimale de la doxorubicine administrée isolément est de 75 mg/m² [127] par cycle toutes les 3 semaines [131]. A cause de la cardiotoxicité et de la myélotoxicité (neutropénie, thrombopénie, anémie) de cette anthracycline, la dose maximale cumulée est de 450 mg/m². Des recherches ont été effectuées pour atténuer les toxicités de la doxorubicine et permettre ainsi une administration plus élevée au patient. Une de ces techniques est d'encapsuler la doxorubicine dans des liposomes (doxorubicine liposomiale : Doxyl™/Caelyx™). Une étude montre que l'efficacité est semblable mais les toxicités rencontrées ne sont plus hématologiques, elles deviennent principalement cutanées de type érythème palmo-plantaire rendant une administration à haute dose impossible [134]. Une autre technique étudiée a été d'utiliser l'épirubicine, un agent proche de la doxorubicine, mais considéré comme ayant moins de toxicité. Mais une étude indique que les bénéfices sont nuls à cause de la myélotoxicité [135].
- L'ifosfamide (Holoxan™) est également un des agents les plus puissants pour traiter les sarcomes des tissus mous avancés. Comme la doxorubicine, le taux de réponse est d'environ 25% jusqu'à 40% parfois [288]. Il existe un concept de dose/intensité avec cet agent alkylant et des études discutent le schéma d'administration optimal de cette drogue. Il apparaît en effet que plus les doses sont élevées, plus les taux de réponse sont importants. Souvent des doses d'au moins 10 g/m² par cycle toutes les 3 semaines [131] sont administrées. Beaucoup de publications parlent aussi de Haute Dose d'Ifosfamide (HDI). Toutefois, au delà d'un seuil, sa toxicité (principalement rénale et urinaire) prend le pas sur son activité antitumorale. La toxicité urinaire est prévenue par le mesna (Uromitexan™). En résumé, l'ifosfamide est une bonne alternative pour les patients pour lesquels la doxorubicine est contre-indiquée.- La dacarbazine (Deticene™) avec 10 à 15% de réponse objective environ n'a été que très peu explorée en monothérapie.
Beaucoup d'autres agents ont été évalués contre les sarcomes des tissus mous. Seulement deux d'entre eux, le docetaxel et le cyclophosphamide ont été comparés directement avec respectivement la doxorubicine [136] et l'ifosfamide [137] mais les deux ont montré une activité antitumorale moindre. D'autres drogues ont été testées comme la gemcitabine [138][139], paclitaxel [140][141], temozolomide [142], mitoxantrone [143], le methotrexate [144], le topotecan [145], et l'etoposide [144], mais toutes sont considérées comme manquant substantiellement d'activité antitumorale [131].
Conclusion : La doxorubicine et l'ifosfamide montrent la plus grande efficacité contre les sarcomes des tissus mous.
La polychimiothérapie
Plusieurs associations avec la doxorubicine ont été étudiées[131]. Des études se sont intéressées aux associations suivantes : doxorubicine + streptozocine [146]; doxorubicine + vincristine + cyclophosphamide [147]; doxorubicine + cyclophosphamide [148] ; doxorucine + vindesine[149] ; doxorubicine + mitomycine + cisplatine [150] ; doxorubicine + vincristine + cyclophosphamide + dacarbazine (CYVADIC) [151]. Mais aucune de ces associations ne donnent des taux de réponse supérieurs à l'administration de la doxorubicine seule. En outre, ces associations n'apportent que plus de toxicité. Beaucoup d'agents sont inactifs et à cause de la toxicité cumulée de ces produits, la dose de doxorubicine a été réduite, ce qui explique ces résultats décevants. De plus, certaines études ont porté sur peu de patients. D'autres associations ont été étudiées :- Association ifosfamide et doxorubicine (AI) : Une étude randomisée a comparé l'administration seule de doxorubicine à 80 mg/m² à l'administration de doxorubicine à 60 mg/m² en association avec de l'ifosfamide (3.75g/m² par jour pendant 2 jours). Les taux de réponse était de 20 % avec la doxorubicine seule contre 34% avec l'association AI [131][150]. L'amélioration est donc réelle par rapport à une monochimiothérapie de type doxorubicine. Par ailleurs, une autre étude portant sur environ 1000 patients indique un taux de réponse objectif moyen de 35% [158]. Il semble cependant exister, comme en monochimiothérapie, une relation entre la dose de doxorubicine administrée et l'efficacité thérapeutique de cette association (pour une dose fixe d'ifosfamide à 5 g/m²) : 16% de réponse objective à 40 mg/m² de doxorubicine, 30,5% à 50 mg/m², 39,4% à 60 mg/m² et enfin 45% à 75 mg/m² de doxorubicine [158]. L'adjonction de facteurs de croissance de type hématopoïétique (Granocyte™, Neutropen™, Neulasta™...) à une chimiothérapie de type AI-75 (doxorubicine à 75 mg/m² + ifosfamide à 5 g/m² sur une journée toutes les 3 semaines) a permis d'obtenir un taux de réponse objective en phase II le plus élevé jamais observé avec cette association (45% dont 10% de réponse complète). Néanmoins, des doutes subsistent encore quant aux doses optimales des deux produits. C'est pourquoi l'Organisation Européenne de la Recherche et du Traitement du Cancer (EORTC) a initié une grande étude randomisée comparant l'administration de la doxorubicine seule (75 mg/ m²) à la doxorubicine (75 mg/m²) associée à l'ifosfamide (10 g/m² par cycle). Cette étude est en cours.
- Association doxorubicine et dacarbazine (AD) : L'association doxorubicine (60 mg/m²) et dacarbazine (250 mg/m²) a été comparée avec la doxorubicine seule donnée à 70 mg/m²[153]. Dans cette étude, l'association a apporté un taux de réponse de 30% contre 18% pour la doxorubicine seule. Toutefois, le taux de réponse des patients prenant uniquement de la doxorubicine était plus bas qu'à l'accoutumée. En outre, une autre étude conduisant le même type de test mais avec une dose un peu plus faible de doxorubicine chez des patiens ayant un sarcome utérin n'ont pas montré de bénéfices de cette association par rapport à la doxorubicine seule.
- Association doxorubicine, ifosfamide, mesna et dacarbazine (MAID) : Une étude a comparé l'association doxorubine+dacarbazine seule avec la même association complétée par de l'ifosfamide (et donc aussi du mesna). Les taux de réponse (17% versus 32%) plaident en faveur de l'association MAID. Toutefois, les données sur la survie globale indiquent qu'il n'y a pas d'amélioration par rapport à la doxorubicine seule.
- Association doxorubicine, dacarbazine, cyclophosphamide ou actinomycine-D : Une étude a comparé l'association doxorubicine+dacarbazine (AD) à la même complétée soit par de la cyclophosphamide, soit par de l'actinomycine-D [157]. Aucune différence n'a été constatée tant sur les taux de réponse que sur la survie globale [131].
Conclusion : L'association ifosfamide+doxorubicine (AI) montre la plus grande efficacité.
Conclusion générale : Des études assez peu nombreuses ont été réalisées aussi bien sur le plan de l'administration unique d'un agent antinéoplasique que sur le plan d'agents multiples. Mais le nombre de sous-types des sarcomes des tissus mous (près de 40) laisse penser aux experts que certaines tumeurs sont plus sensibles que d'autres à des agents. Par exemple, le paclitaxel considéré comme inactif sur les sarcomes des tissus mous a montré un taux de réponse élevé pour les angiosarcomes du cuir chevelu. Un autre exemple spectaculaire est l'imatinib (Glivec™). La majorité des GIST survient suite à une mutation spécifique dans l'ADN qui entraîne un enzyme cellulaire, connu sous le nom de KIT, à s'activer systématiquement. KIT est un enzyme (appelé tyrosine kinase) responsable de transmettre des signaux de croissance et de survie à l'intérieur de la cellule. S'il est activé, la cellule reste vivante et grandit ou prolifère. L'enzyme KIT de type mutant, incontrôlé et suractif enclenche une croissance anarchique des cellules de la tumeur GIST. L'enzyme KIT peut être identifié en recherchant une portion d'enzyme appelée antigène CD117 (c'est une partie d'enzyme pouvant être détectée par un test de diagnostic spécial). Beaucoup de GIST produisent KIT et la détection de CD117 permet de confirmer que la croissance est une tumeur GIST. Le médicament à base d'imatinib mesylate (Glivec™ ou STI-571) inhibe l'activité de la tyrosine kinase et ainsi les fonctions de plusieurs protéines dont la CD117 [181]. Comme les GIST dépendent beaucoup de cette protéine, l'imatinib donne un taux de réponse impressionnant : 50% et beaucoup de stabilisations parmi les patients restants. En revanche, dans les autres sarcomes que les GIST et les DFSP, l'imatinib a montré une inefficacité [180][131]. Tous ces exemples montrent que les types de sarcomes diffèrent les uns des autres et qu'ils doivent être testés dans des essais thérapeutiques différents. Cliquer ici pour voir les essais cliniques en cours.
Enfin, pour les ostéosarcomes, les agents chimiques les plus efficaces sont : le méthotrexate à hautes doses associé à de l'acide folonique, le cisplatine, l'ifosfamide et l'adriamycine.
Télécharger un document de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer et
la Société Française d'oncologie pédiatrique sur le diagnostic, le traitement et la surveillance
de l'ostéosarcome 87
Chimiothérapie par perfusion de membre isolé
Alors que la chimiothérapie classique se diffuse dans tout le corps, la chimiothérapie locale par perfusion de membre isolé (isolated limb perfusion - ILP) traite uniquement le membre touché par le sarcome des tissus mous. L'ILP est particulièrement adaptée aux sarcomes localement avancés où mal situés. Son objectif est de traiter le cancer primitif et d'éviter d'avoir recours à une chirurgie mutilante car l'exérèse d'un sarcome doit être large mais certaines localisations rendent cet objectif irréalisable sans une amputation. Le principe est d'isoler la partie du corps à traiter (jambe, bras) et de limiter la diffusion des produits dans l'organisme pour accroître leurs efficacités grâce à un garrot et à une circulation sanguine extra-corporelle (CEC). Cette technique utilise souvent une substance chimique appelée TNF-alpha (une cytokine) et du melphalan. Le TNF a des impacts sur la vascularisation des tumeurs et peut conduire à leurs nécroses. Certains centres pionniers en France utilisent cette technique récente, citons l'IGR. La perfusion isolée intra-artérielle de TNF-alpha (3-4 mg) et de melphalan (10-13 mg/l de perfusion) associée à une hyperthermie (38-39°C) entraîne en effet une réponse tumorale complète dans 40 % des cas et des réponses partielles supérieures à 50 % [28]. Elle permet d'éviter les amputations dans 75% des cas. Malgré l'incidence élevée des réponses histologiques complètes, le contrôle local est nettement amélioré si la perfusion de membre isolé est suivie d'une exérèse radicale de la tumeur résiduelle [127].
Les nouveaux agents antisarcomes
Depuis une vingtaine d'années, aucun nouvel agent n'a démontré une efficacité notable contre les sarcomes des tissus mous avancés (métastasés, inopérables ou chimiorésistants). Ils sont traités surtout avec des anthracyclines (doxorubicine en tête) et l'ifosfamide à hautes doses (un alkylant). Plus rarement avec du Gemzar et du Taxotère (Gem/Tax) ou bien encore de l'etoposide. Mais ces derniers donnent des résultats plus aléatoires. Depuis peu, de nouveaux agents ont changé la donne : l'ET-743 et un médicament antiangiogénique contre le GIST : l'imatinib. Il est encore trop tôt pour tirer des conclusions sur l'efficacité des traitements antiangiogéniques sur l'ensemble des sarcomes des tissus mous et osseux mais des essais cliniques sont en cours de réalisation dans le monde. En effet, les médicaments antiangiogéniques ont montré des résultats encourageants dans d'autres cancers (poumon, sein, rein...).
Les médicaments antiangiogéniques
Le principe de l'angiogenèse est expliqué dans la rubrique "Traitements contre le cancer".
L'anti-angiogenèse cible les facteurs de croissance afin d'empêcher la vascularisation des tumeurs. Leurs sources d'énergie et de développement sont donc coupées ou fortement atténuées, ce qui conduit à leurs morts, à leurs stabilisations ou à leurs ralentissements. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est particulièrement visé car il prédomine dans l'angiogenèse. Il existe deux stratégies pour l'enrayer :
- Soit par un anti-corps monoclonal qui va empêcher la capture VEGF par les récepteurs ; ce mécanisme se produit donc en dehors de la cellule,
- Soit par un enzyme qui va bloquer à l'intérieur de la cellule les tyrosines kinases des récepteurs de facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-R).
L'anti-corps monoclonal a souvent un nom qui finit par "mab" et la molécule enzymatique par "nib". L'imatinib a montré une grande efficacité contre les GIST:
(src : British Journal of Cancer, GIST)
Contre les sarcomes, les essais thérapeutiques de médicaments antiangiogéniques deviennent de plus en plus nombreux.
Un nouvel agent de chimiothérapie contre les sarcomes des tissus mous : ET-743
(Traduit d'un article de Margaret von Mehren, MD. Fox Chase Cancer Center, Philadelphia du site liddyshriver)
L'ecteinascidin-743 (ET-743, Yondelis™, Pharma Mar/Johnson & Johnson) est un nouvel agent de chimiothérapie provenant d'organismes marins.
Ecteinascidia turbinata se développe dans son habitat naturel : la mer. L' ET-743 est isolé de cet organisme. Photo utilisée avec la permission de Pharma Mar USA.
Cet agent est dérivé d'un organisme marin appelé Ecteinascidia turbinata. C'est un alcaloïde tetrahydroisoquinoline. Les agents alkylants (comme l'ifosfamide) se lient à l'ADN et interrompent ses fonctions. L' agent ET-743 a une méthode d'action unique qui est différente des autres alkylants (comme l'ifosfamide par exemple). Il se lie à l'hélice de l'ADN le long du sillon mineur et provoque une courbure de la structure [261]. L' ET-743 s'attache à des séquences de l'ADN qui contiennent de la guanine, un des composants de construction de l'ADN [262]. Cela bloque la cellule dans son processus de division [263], perturbe l'organisation des microtubules des cellules [264] et inhibe la fonction des topo-isomérases I, des enzymes importantes dans le processus de reproduction de l'ADN [265]. L' ET-743 perturbe aussi la liaison normale des protéines à l'ADN dont la fonction est d'activer des gènes [266]. Le gène MDR1 est un des gènes que l' ET-743 peut bloquer. Lorsque le gène MDR1 est activé, il produit une protéine qui évacue une partie des agents de la chimiothérapie en dehors de la cellule. Cela diminue la capacité des agents de chimiothérapie à tuer la cellule cancéreuse. Lorsque la pompe MDR1 est présente dans de larges proportions, elle amène des résistances à la chimiothérapie [267]. Par conséquent, l' ET-743 peut empêcher le développement de chimio résistance parce qu'il freine la production des protéines MDR1. Toutefois, une autre étude suggère que le MDR1 est une des méthodes avec laquelle les cellules cancéreuses deviennent résistantes à l'ET-743 [268]. Des tests supplémentaires ont montré que les cellules résistantes à l'ET-743 n'avaient pas toutes des niveaux élevés de MDR1 et que les cellules avec des niveaux élevés de MDR1 n'étaient pas toutes résistantes à l'ET-743 [269].
Les premières études sur l'ET-743 étaient compliquées avec des fortes toxicités et quelques morts. Les toxicités comprenaient des neutropénies et des toxicités hépatiques (au niveau des transaminases), mais, avec en plus des cas de rhabdomyolyses. Des épisodes graves de rhabdomyolyse étaient vus en conjonction avec des septicémies donnant des décès. Dans les essais cliniques de phase II au centre Dana Farber, une analyse a été faite pour comprendre le lien entre les toxicités et les caractéristiques des patients. Des élévations de phosphatases alcalines étaient associées à des toxicités excessives [270]. A la suite de ceci, des études ont fait passer des tests de dépistage à des patients pour s'assurer du lien entre des valeurs normales de phosphates alcalines et des toxicités sévères diminuées. Par ailleurs, les dosages d' ET-743 doivent être adaptés en fonction du nombre de neutrophiles, de plaquettes et des indicateurs du foie (transaminases...).
Études précliniques de l' ET-743 sur les sarcomes
L' ET-743 a été testé sur beaucoup de cellules souches tumorales issues de sarcomes des tissus mous ou osseux [271][272]. Li et ses collègues [271] ont testé l'ET-743 sur des cellules souches tumorales humaines de fibrosarcomes, chondrosarcomes mésenchymateux, liposarcomes, hémangiopéricytomes et histiocytofibromes malins (MFH). Dans son étude, les cellules souches tumorales de MFH et de fibrosarcomes étaient les plus sensibles à l'ET-743, ce qui est intéressant car les fibrosarcomes ne sont pas cliniquement très sensibles à la chimiothérapie. L' ET-743 s'est révélé être plus efficace que d'autres agents utilisés contre les sarcomes tels que la doxorubicine, le methotrexate, l'etoposide et le paclitaxel. La présence de protéines ordinairement altérées et qui pouvaient diminuer la réponse à la chimiothérapie telles que la p53, la pRb et la surexpression de MDM2, n'était pas constatée et n'affectait donc pas le bénéfice thérapeutique de l'ET-743. En plus, l'ET-743 ne modifiait pas les niveaux de protéines qui pouvaient conduire à une résistance cellulaire. Ce même groupe a étudié les effets de l'ET-743 combiné avec de la doxorubicine, du trimetrexate ou du paclitaxel sur les cellules souches cancéreuses du cancer du sein, du fibrosarcome et du liposarcome. Ils ont déterminé que la combinaison ET-743+doxorubicine conduisait à une activité anti mitotique plus grande [273][274]. L'ordre d'administration des drogues donnait de plus grands résultats lorsque l'ET-743 était donné avant la doxorubicine ou le paclitaxel. La combinaison ET-743+trimetrexate donnait moins d'effets que chacun des agents seuls. Des études supplémentaires testant la combinaison ET-743+doxorubicine dans les cellules souches cancéreuses du fibrosarcome et du rhabdomyosarcome (RMS) révélaient la combinaison comme plus efficace que chacun des agents seuls [275]. En particulier, l'association de ces agents lorsqu'ils étaient donnés simultanément montrait une activité significative contre les cellules souches cancéreuses du fibrosarcome et résistantes à la doxorubicine. En plus, l' ET-743 a été étudié en association avec le cisplatine, un agent utilisé communément dans les ostéosarcomes [276]. Dans une variété de cellules tumorales souches, comprenant le rhabdomyosarcome, l'association ET-743+cisplatine était plus efficace que les agents seuls. Scotlandi et ses collègues ont évalué l'ET-743 dans les cellules souches tumorales du sarcome d'Ewing et de l'ostéosarcome. L' ET-743 montrait une efficacité contre les cellules souches du sarcome osseux aussi bien que les cellules souches rendues résistantes au cisplatine, à la doxorubicine et au methotrexate. Le traitement à l'ET-743 in-vitro des cellules souches du sarcome d'Ewing conduisait à la mort des cellules en 24-72 heures. Dernièrement, l'association de l'ET-743 avec un nouvel agent antiangiogénique conduisait à davantage de morts dans les cellules cancéreuses et à moins de vaisseaux sanguins dans le modèle du chondrosarcome [277].
Essais cliniques de phase I
L'objectif principal d'un essai clinique de phase I est de déterminer la dose maximale tolérable qui peut être donnée sûrement sans effets secondaires graves.
La première étude de phase I a évalué l'ET-743 selon un mode d'administration du produit par injection continue de 24 heures répétée tous les 21 jours [278]. Des doses de 50 à 1800 microgrammes par m² ont été testées. Les effets secondaires les plus courants et qui limitaient une augmentation des doses étaient des niveaux bas de neutrophiles et de plaquettes. En outre, la majorité des patients ont eu des élévations des niveaux dans les tests de fonction du foie, et les patients qui avaient des dysfonctionnements du foie étaient plus sujets à avoir des effets secondaires graves. La dose maximale tolérée était de 1500 microgrammes/m² pour les patients qui avaient reçu de la chimiothérapie avant. Trois patients ont eu une diminution tumorale pendant 3 mois ou plus. L'activité de ce mode d'administration contre les sarcomes a été donnée en incluant 12 patients de l'essai de phase I ci-dessus avec en plus de 17 patients qui bénéficiaient de cet essai dans le cadre d'un traitement compassionnel [279]. L'étude inclue donc 29 patients dont 25 avec un sarcome des tissus mous, 3 ostéosarcomes et un sarcome d'Ewing traités avec des doses de 1200, 1500 ou 1800 microgrammes/m². La plupart des patients avait des grosses tumeurs considérées comme chimio résistantes, notamment aux anthracyclines (la doxorubicine essentiellement), lesquelles représentaient la première ligne de traitement standard contre les sarcomes des tissus mous, localisés ou métastasés. Deux patients, un sarcome des tissus mous et un ostéosarcome, ont eu une régression tumorale significative et 12 sujets ont eu une stabilisation de 2.8 à 15 mois avec une médiane de 10.5 mois pour la durée de réponse et 5.2 mois pour la durée de stabilisation (la médiane est un terme statistique qui représente le milieu d'un ensemble de nombres. Si j'ai une famille de 5 enfants âgés de 5, 9, 11, 12, 16, la médiane de l'âge est de 11 ans). Un essai de phase I a également observé l'impact d'une injection continue sur 72 heures répétée tous les 20 jours. Il évaluait des doses de 600, 900, 1200 et 1050 microgrammes/m² en s'appuyant sur les dernières quantités de produit recommandées par des études supplémentaires. Le niveau de dosage le plus élevé était compliqué à gérer à cause de changements hépatiques importants et des niveaux de globules blancs et des plaquettes. Également à cause d'un effet secondaire grave : la rhabdomyolyse qui conduisait à des blocages dans les reins [280]. Qui plus est, l'allongement de la durée d'injection à 72 heures est associé à des effets sur les globules rouges et plus la dose est importante, plus la toxicité hépatique est grande [281]. Plus récemment, un essai clinique de phase I qui administrait l'ET-743 quotidiennement pendant 5 jours a rapporté une dose maximale tolérée selon ce schéma de 325 mg/m² [282]. D'une manière générale, les toxicités rencontrées dans tous les schémas d'administration sont : la neutropénie, la thrombopénie et des impacts hépatiques (transaminases). Des toxicités graves aboutissant à la mort ont cependant été vues. Une analyse de 5 essais de phase I révèle que les patients qui ont une augmentation des phosphatases alcalines du foie en suivant l'ET-743 ont plus de risques d'avoir des effets secondaires graves [283]. Maintenant, les protocoles intègrent fréquemment des évaluations sanguines des fonctions du foie entre les cycles de la thérapie. En outre, des études précliniques sur des rats indiquent que les toxicités hépatiques sont atténuées lorsqu'ils reçoivent de la dexamethasone [284]. La dexamethasone est maintenant une pré médicamentation standard pour les patients recevant de l'ET-743.
Essais cliniques de phase II
Les essais cliniques de phase II testent un nouvel agent ou une association de drogues et cherchent à voir leurs efficacités sur les maladies. Ils intègrent très souvent des malades ayant des métastases chimio résistantes ou inopérables.
Une injection de l'ET-743 en continue sur 24 heures a été évaluée chez des individus ayant un sarcome des tissus mous avancé et métastasé. Des taux de réponses objectives ont été notés dans 14 % des cas avec un supplément de 14 % dans la stabilisation de la maladie [285]. La survie à 1 an sans progression tumorale était de 18% et 49 % de patients étaient vivants à 1 an.
Deux essais de phase II aux États-Unis et en France ont fait entrer des patients métastasés et chimio résistants (traités auparavant avec un agent unique - doxorubicine ou ifosfamide - ou bien avec les deux en même temps [286][287], les patients de l'étude Française avaient eu un prétraitement important). Dans ces deux études, des réponses objectives étaient notées dans 8 % et 4 % des patients respectivement, avec une réponse complète chez un patient avec un liposarcome. Des réponses étaient également vues dans les leiomyosarcomes et fibrosarcomes. 60 % des patients avec une réponse ou une stabilisation de la maladie dans l'essai Français étaient résistants aux anthracyclines et/ou l'ifosfamide. Les investigateurs Français ont rapporté que 24 % des patients étaient sans progression tumorale à 6 mois, avec 30 % de patients vivants à 2 ans. L'essai Américain a rapporté que 9 % des patients n'avaient pas de progression tumorale à 1 an, toutefois, 53 % des patients restaient vivants à 1 an. Bien que les taux de réponse aient été bas dans ces essais, ces études considèrent avoir prolongé la survie sans progression tumorale.
Un essai de phase II chez des patients avec un ostéosarcome prétraité et utilisant une injection d'ET-743 continue sur 24 heures démontre une activité [288]. Les participants de cette étude étaient plus jeunes que ceux des études précédemment réalisées, avec un âge moyen de 18 ans mais s'étalant de 12 à 67 ans. Les patients avaient tous reçu précédemment une thérapie standard pour leurs maladies et la plupart avait également eu de la chimiothérapie pour des récidives. Le nombre médian de chimiothérapies précédentes était de 5. Il n'y avait pas de réponse complète ou partielle chez les patients, toutefois, 3 ont eu des réponses mineures avec une diminution de la taille de la tumeur de 49 %, 36 % et 25 %.
Une autre étude de phase II menée en 2005 par l'Organisation Européenne de la Recherche et du Traitement du Cancer (EORTC) a évalué l'ET-743 sur 99 patients ayant des sarcomes métastasés chimio résistants (104 initialement). Le schéma d'administration était une injection de 1500 microgrammes/m² continue sur 24 heures et répétée toutes les 3 semaines. Les patients présentaient des sarcomes avancés et prétraités : 41 % des leiomyosarcomes, 17.3 % des synovialosarcomes, 9.6 % des liposarcomes, 8.6 % des sarcomes divers, 6.7 % des sarcomes non différenciés, 5.7 % des MFH, 4.8 % des sarcomes non classifiés, 6% d' angiosarcomes, de rhabdomyosarcomes, de fibrosarcomes et de neurosarcomes. Finalement, 8.1 % ont eu une réponse objective, 45.5 % de stabilisations (pas de changement) et 35.4 % ont vu leurs maladies progresser. Les réponses ont été observées dans les leiomyosarcomes (24/43), les synovialosarcomes (11/18), les liposarcomes (4/10) et le MFH (5/6). L'étude signale une survie sans progression tumorale de 29 % à 6 mois, soit une des plus grandes rencontrées dans les essais cliniques de nouveaux agents cytotoxiques à l'EORTC, s'agissant des patients ayant un sarcome avancé prétraité. Le taux de survie à 1 an était de 42 %.
